• Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat dem Antrag von 4SC auf sog. Orphan Drug Designation für Resminostat (Kinselby) für das kutane T-Zell-Lymphom (CTCL) stattgegeben.

• Zu den Vorteilen der Orphan Drug Designation gehört eine 10-jährige Marktexklusivität in der Europäischen Union

• Der Antrag auf Marktzulassung (MAA) für Kinselby (Resminostat) in der EU wird weiterhin voraussichtlich in Q1 2024 eingereicht

Die 4SC AG (4SC, FSE Prime Standard: VSC), ein Biotech-Unternehmen, das das Leben von Patienten mit CTCL im fortgeschrittenen Stadium verbessert, hat von der Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die Mitteilung erhalten, dass diese dem Antrag auf Orphan Drug Designation für Resminostat (Kinselby) zur Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) stattgegeben hat.

Die Orphan Drug Designation (ODD) verleiht Medikamenten, die sich als vielversprechend für die Behandlung seltener Krankheiten in der Europäischen Union erweisen, einen privilegierten Status. ODD qualifiziert 4SC für Vorteile wie Protokollunterstützung, Marktexklusivität und Gebührenermäßigungen.

Die heutige Ankündigung folgt auf die Bekanntgabe vom 27. September 2023, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Resminostat (Kinselby) den Orphan Drug Status zuerkannt hat, was eine Reihe von Vorteilen mit sich bringt, vor allem ein siebenjähriges Marktexklusivitätsrecht in den USA.

CTCL ist eine seltene Krankheit, die in Europa jedes Jahr bei etwa 5.000 Patienten neu diagnostiziert wird. Die Krankheit entsteht durch eine bösartige Transformation von T-Zellen, einer spezialisierten Untergruppe von Immunzellen, und befällt in erster Linie die Haut, kann aber auch Lymphknoten, Blut und viszerale Organe befallen.  

4SC hat kürzlich Daten aus der RESMAIN-Studie bekannt gegeben, eine der größten randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei fortgeschrittenem CTCL, die erstmals den Nutzen einer Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem CTCL belegen. In dieser Studie zeigte Resminostat (Kinselby) eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 97,6% im Vergleich zu Placebo, mit einer Risikoreduktion von 38% in den kürzlich bekannt gegebenen Hauptstudienergebnissen (medianes progressionsfreies Überleben ("PFS"): 8,3 Monate versus 4,2 Monate; p=0,015; HR: 0,623 (95%CI: 0,424, 0,916).

Außerdem zeigte sich bei Resminostat (Kinselby) im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der medianen Zeit bis zur nächsten Behandlung von 8,8 Monaten im Vergleich zu 4,2 Monaten; p= 0,002; HR: 0,594 (95% CI: 0,424, 0,916). Die Nebenwirkungen von Resminostat waren überwiegend leicht bis mittelschwer, überschaubar und reversibel.

Zusätzliche Analysen ergaben, dass die behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des "gesamten" progressionsfreien Überlebens (definiert vom Beginn der letzten Vortherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung) von median 24,3 Monaten aufwiesen, verglichen mit 14,9 Monaten in der Placebogruppe.

Dr. Jason Loveridge, CEO bei 4SC, kommentiert: "CTCL ist derzeit eine unheilbare Krankheit, und die Patienten benötigen dringend bessere Therapien. Unsere jüngste RESMAIN-Studie hat überzeugende Wirksamkeitsdaten für Resminostat (Kinselby) erbracht. Der Erhalt der Orphan Drug Designation verschafft uns eine Reihe wichtiger Vorteile für Resminostat (Kinselby), vor allem eine zehnjährige Marktexklusivität in der Europäischen Union, die zusammen mit unserer Orphan Drug Designation in den USA eine wichtige Grundlage für unsere Bemühungen um die Vermarktung von Kinselby darstellt."

Über Kinselby (Resminostat)

Resminostat ist ein oral verabreichter Histon-Deacetylase (HDAC) Inhibitor der Klassen I, IIb und IV, mit dem verschiedene Krebsarten behandelt werden könnten. Resminostat ist gut verträglich und hat gezeigt, dass es Tumorwachstum und -ausbreitung hemmen, zu Tumorrückgang führen und die körpereigene Immunantwort gegen Krebs verstärken kann.

Resminostat wird derzeit in einer zulassungsrelevanten Studie in kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) in Europa von 4SC und in Japan von Yakult Honsha untersucht.

Über das kutane T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)

CTCL gehört mit etwa 5.000 neuen Krankheitsfällen pro Jahr in Europa zu den seltenen Erkrankungen. Die Krankheit entsteht dadurch, dass eine spezielle Untergruppe von Immunzellen, die T-Zellen, bösartig entarten und betrifft überwiegend die Haut, kann jedoch letztendlich auch auf Lymphknoten, Blut und innere Organe übergreifen.

Derzeit ist CTCL nicht heilbar und die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittener Erkrankung sind begrenzt. Zwar sprechen Patienten auf die verfügbaren Therapien an, dieses Ansprechen ist jedoch oft von kurzer Dauer und nimmt mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung ab. Die wesentlichen Herausforderungen bei CTCL in fortgeschrittenen Stadien liegen darin, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten und die Lebensqualität zu verbessern.

Über die RESMAIN-Studie – Resminostat als Erhaltungstherapie in CTCL

Die zulassungsrelevante RESMAIN-Studie wurde an über 50 klinischen Zentren in 11 europäischen Ländern und Japan durchgeführt. Eingeschlossen wurden 201 Patienten mit fortgeschrittenem kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lypmphoma, CTCL), bei denen die Krankheit mit systemischer Therapie unter Kontrolle gebracht wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Resminostat oder Placebo. Patienten, bei denen die Krankheit unter Placebo fortschreitet, konnten dann Resminostat in einem offenen Behandlungsarm erhalten.

Als primäres Ziel der Studie sollte festgestellt werden, ob eine Erhaltungstherapie mit Resminostat das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängert. Daten, die zeigen, dass Resminostat den primären Endpunkt der RESMAIN-Studie erreicht hat, wurden im Mai 2023 veröffentlicht.

Über das Konzept einer Erhaltungstherapie

Die zulassungsrelevante RESMAIN-Studie konzentriert sich auf Patienten mit fortgeschrittenem, unheilbarem kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL). Diese Patienten leiden unter schmerzhaften und juckenden Hautveränderungen, die zu Entstellungen und einer stark eingeschränkten Lebensqualität führen. Darüber hinaus können Lymphknoten, Blut oder innere Organe betroffen sein. Die derzeit vorhandenen Therapiemöglichkeiten erreichen selten länger anhaltendes Ansprechen oder eine Stabilisierung der Krankheit über längere Zeiträume und bei den meisten Patienten verschlechtert sich der Zustand innerhalb von wenigen Monaten wieder.

Resminostat wird als Erhaltungstherapie untersucht, – ein einzigartiger, innovativer Therapieansatz bei CTCL (Stadler et al., 2021) – um bei den Patienten den Zeitraum zu verlängern in welchem die Krankheit stabil bleibt und nicht fortschreitet.

Zukunftsbezogene Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die Risiken und Unsicherheiten beinhalten und der Einschätzung von 4SC zum Veröffentlichungszeitpunkt entsprechen. Derartige zukunftsbezogene Aussagen stellen weder Versprechen noch Garantien dar, sondern sind abhängig von zahlreichen Risiken und Unsicherheiten, von denen sich viele der Kontrolle von 4SC entziehen, und die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von denen abweichen, die in diesen zukunftsbezogenen Aussagen in Erwägung gezogen werden. 4SC übernimmt ausdrücklich keine Verpflichtung, zukunftsbezogene Aussagen hinsichtlich geänderter Erwartungen oder hinsichtlich neuer Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen diese Aussagen beruhen, zu aktualisieren oder zu revidieren.

Dr. Susanne Danhauser-Riedl, Chief Medical Officer der 4SC, kommentiert: "Die Erhaltungstherapie ist ein neuartiger Ansatz mit erheblichem Potenzial, Patienten mit CTCL zu helfen. RESMAIN ist die größte klinische Studie zur Erhaltungstherapie bei CTCL. Dass es uns gelungen ist, die angestrebte Patientenzahl von fast 200 Patienten zu rekrutieren, ist ein fantastischer Erfolg für das 4SC-Team und alle, die an der Studie beteiligt sind. Wir freuen uns sehr, dass wir diesen wichtigen Meilenstein trotz der Herausforderungen durch die Corona-Pandemie in den letzten 18 Monaten erreicht haben. Wir glauben, dass Resminostat mit seiner epigenetischen Wirkungsweise einen wichtigen Beitrag zur Behandlung von Patienten mit CTCL leisten kann und warten nun mit Spannung auf die Entblindung der Studie und die Datenauswertung, die Mitte des Jahres 2023 erwartet wird."

Über Resminostat

Resminostat (http://www.4sc.de/produktpipeline/resminostat/) ist ein oral verabreichter Histon-Deacetylase (HDAC) Inhibitor der Klassen I, IIb und IV, mit dem verschiedenen Krebsarten behandelt werden könnten. Resminostat ist gut verträglich und hat gezeigt, dass es Tumorwachstum und -ausbreitung hemmen, zu Tumorrückgang führen und die körpereigene Immunantwort gegen Krebs verstärken kann.

Resminostat wird derzeit in einer zulassungsrelevanten Studie in kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) in Europa von 4SC und in Japan von Yakult Honsha untersucht.

Über das kutane T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)

CTCL gehört mit etwa 5.000 neuen Krankheitsfällen pro Jahr in Europa zu den seltenen Erkrankungen. Die Krankheit entsteht dadurch, dass eine spezielle Untergruppe von Immunzellen, die T-Zellen, bösartig entarten und betrifft überwiegend die Haut, kann jedoch letztendlich auch auf Lymphknoten, Blut und innere Organe übergreifen.

Derzeit ist CTCL nicht heilbar und die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittener Erkrankung sind begrenzt. Zwar sprechen Patienten auf die verfügbaren Therapien an, dieses Ansprechen ist jedoch oft von kurzer Dauer und nimmt mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung ab. Die wesentlichen Herausforderungen bei CTCL in fortgeschrittenen Stadien liegen darin, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten und die Lebensqualität zu erhöhen.

Über die RESMAIN-Studie – Resminostat als Erhaltungstherapie in CTCL

Die zulassungsrelevante RESMAIN-Studie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02953301) wird an über 50 klinischen Zentren in 11 europäischen Ländern und Japan durchgeführt. Eingeschlossen werden bis zu 190 Patienten mit fortgeschrittenem kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lypmphoma, CTCL), bei welchen die Krankheit mit systemischer Therapie unter Kontrolle gebracht wurde. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Resminostat oder Placebo. Patienten, bei denen die Krankheit unter Placebo fortschreitet, können dann Resminostat in einem offenen Behandlungsarm erhalten.

Als primäres Ziel der Studie soll festgestellt werden, ob eine Erhaltungstherapie mit Resminostat das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängert. Das wichtigste Nebenziel ist die Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik (Juckreiz). Ein umfassendes Biomarker-Programm gehört ebenfalls zur Studie, um wichtige Erkenntnisse über den biologischen Hintergrund der Resminostat-Behandlung bei CTCL zu erhalten.

Über das Konzept einer Erhaltungstherapie

Die zulassungsrelevante RESMAIN-Studie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02953301) konzentriert sich auf Patienten mit fortgeschrittenem, unheilbarem kutanem T-Zell-Lymphom (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL). Diese Patienten leiden unter schmerzhaften und juckenden Hautveränderungen, die zu Entstellungen und einer stark eingeschränkten Lebensqualität führen. Darüber hinaus können Lymphknoten, Blut oder innere Organe betroffen sein. Die derzeit vorhandenen Therapiemöglichkeiten erreichen selten länger anhaltendes Ansprechen oder eine Stabilisierung der Krankheit über längere Zeiträume und bei den meisten Patienten verschlechtert sich der Zustand innerhalb von mehreren Monaten wieder.

Resminostat wird als Erhaltungstherapie untersucht, – ein einzigartiger, innovativer Therapieansatz bei CTCL (Stadler et al.,2021) – um bei den Patienten den Zeitraum zu verlängern in welchem die Krankheit stabil bleibt und nicht fortschreitet. Jüngste präklinische Daten deuten zudem darauf hin, dass Resminostat das Potenzial hat, den Juckreiz bei CTCL-Patienten zu lindern und damit die Lebensqualität der Patienten zusätzlich zu verbessern.

Zukunftsbezogene Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die Risiken und Unsicherheiten beinhalten und der Einschätzung von 4SC zum Veröffentlichungszeitpunkt entsprechen. Derartige zukunftsbezogene Aussagen stellen weder Versprechen noch Garantien dar, sondern sind abhängig von zahlreichen Risiken und Unsicherheiten, von denen sich viele der Kontrolle von 4SC entziehen, und die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von denen abweichen, die in diesen zukunftsbezogenen Aussagen in Erwägung gezogen werden. 4SC übernimmt ausdrücklich keine Verpflichtung, zukunftsbezogene Aussagen hinsichtlich geänderter Erwartungen oder hinsichtlich neuer Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen diese Aussagen beruhen, zu aktualisieren oder zu revidieren.

Immunic hat seinen Hauptproduktkandidaten IMU-838 im September 2016 im Rahmen eines Asset-Kaufvertrages von der 4SC AG erworben. 4SC erhielt dafür eine Einmalzahlung sowie künftige Meilensteinzahlungen und eine Beteiligung am Nettoumsatz über einen bestimmten Zeitraum. Mit Abschluss dieser Transaktion verbleiben keine weiteren Zahlungsverpflichtungen zwischen 4SC und Immunic.

Zukunftsbezogene Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die Risiken und Unsicherheiten beinhalten und der Einschätzung von 4SC zum Veröffentlichungszeitpunkt entsprechen. Derartige zukunftsbezogene Aussagen stellen weder Versprechen noch Garantien dar, sondern sind abhängig von zahlreichen Risiken und Unsicherheiten, von denen sich viele der Kontrolle von 4SC entziehen, und die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von denen abweichen, die in diesen zukunftsbezogenen Aussagen in Erwägung gezogen werden. 4SC übernimmt ausdrücklich keine Verpflichtung, zukunftsbezogene Aussagen hinsichtlich geänderter Erwartungen oder hinsichtlich neuer Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen diese Aussagen beruhen, zu aktualisieren oder zu revidieren.

"Die MERKLIN 2-Studie adressiert einen hohen medizinischen Bedarf bei Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablen Merkelzellkarzinom (MCC), die unter Anti-PD-L1 oder Anti-PD-1-Monotherapie fortschreiten. Diese Patienten haben keine wirklich etablierte Therapieoption, schon gar keine dauerhaft wirksame und brauchen definitiv zukünftig bessere Behandlungsmöglichkeiten. Die Kombination von Domatinostat und Avelumab hat eine klare und solide wissenschaftliche Rationale, indem Domatinostat auf gut beschriebene Mechanismen bei MCC abzielt einer effektiven Immunantwort zu entgehen, und um hierdurch eine Synergie mit der Checkpoint-Inhibition zu erzielen. Die MERKLIN 2-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination bei diesen Patienten. Über 40 Zentren in Europa und den USA sind geplant, um Patienten in die Studie einzuschließen, und ich freue mich, das Trial in Progress-Poster für MERKLIN 2 beim diesjährigen virtuellen ESMO-Kongress im Namen meiner Kollegen zu präsentieren, um ein Update zu geben und diese wichtige Studie für die Teilnahme und mögliche Zuweisung von Patienten an die teilnehmenden Studienzentren bekannt zu machen. Da es sich bei MCC um eine seltene Krankheit handelt und die Behandlungsmöglichkeiten insbesondere bei dieser Patientenpopulation sehr begrenzt sind, ist dies von größter Bedeutung.", sagt Alexander van Akkooi, MD Ph.D. vom Netherlands Cancer Institute (NKI) – Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL), Amsterdam, Niederlande und Global Coordinating Investigator der MERKLIN 2-Studie.

Über Domatinostat

Domatinostat ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, Klasse-I-spezifischer HDAC-Inhibitor. Domatinostat verstärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Das Tumor- und das den Tumor umgebende Gewebe wird durch Domatinostat verändert, so dass der Tumor für das Immunsystem besser sichtbar wird. Immunzellen können damit leichter in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen.

Domatinostat wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als gut verträglich erwiesen. Mit einer 28 Monate anhaltenden vollständigen und einer 8 Monate anhaltenden teilweisen Remission konnten vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit beobachtet werden.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie bei Krebserkrankungen evaluiert 4SC Möglichkeiten verschiedener Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC eine Phase-Ib/II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet – die Daten des ersten Teils der Studie wurden auf dem ESMO Kongress 2019 präsentiert. Eine zweite Phase-II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wird zurzeit von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) in Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt. Und in Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute in Amsterdam wird in der DONIMI-Studie, eine multizentrische, Prüfarzt-initiierte Phase-lb-Studie, die neoadjuvante Kombination von Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab beim Hochrisiko-Stadium III Melanom getestet.

Avelumab – Zugelassene Indikationen in den USA

Avelumab (BAVENCIO®) ist in den USA für die Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) indiziert, bei denen die Erstlinien-Chemotherapie mit platinhaltiger Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten ist. BAVENCIO ist auch für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem UC indiziert, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortschreitet oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit platinhaltiger Chemotherapie ein Fortschreiten der Krankheit aufweisen.

In den USA ist BAVENCIO in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert.

In den USA erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für BAVENCIO für die Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzell-Karzinom (MCC). Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

Avelumab – Wichtige Sicherheitsinformationen aus von der US-FDA-zugelassenen Produktinformation

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Avelumab (BAVENCIO®) beinhalten immunvermittelte Nebenwirkungen (wie Pneumonitis und Hepatitis [einschließlich letaler Fälle], Colitis, Endokrinopathien, Nephritis sowie andere immunvermittelte Nebenwirkungen als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Axitinib [die schwerwiegend sein können und letale Fälle einschließen]), infusionsbedingte Reaktionen, Hepatotoxizität in Kombination mit Axitinib, wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) in Kombination mit Axitinib [die schwerwiegend sein können und letale Fälle einschließen] und Embryo- / Fetotoxizität.

Zu den häufigen (bei mindestens 20% der Patienten berichtet) Nebenwirkungen bei Patienten, die mit der BAVENCIO®-Monotherapie behandelt werden, gehören Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats, Diarrhö, Übelkeit, infusionsbedingte Reaktionen, periphere Ödeme, verminderter Appetit, Harnwegsinfektionen und Hautausschlag. Zu den häufigen (bei mindestens 20% der Patienten berichtet) Nebenwirkungen bei Patienten, die BAVENCIO® in Kombination mit Axitinib erhalten, gehören Diarrhö, Müdigkeit, Bluthochdruck, Schmerzen des Bewegungsapparates, Übelkeit, Mukositis, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Dysphonie, verminderter Appetit, Schilddrüsenunterfunktion, Hautausschlag, Hepatotoxizität, Husten, Atemnot, Bauch- und Kopfschmerzen. Bei mindestens 10% der Patienten mit Merkelzellkarzinom, die mit der BAVENCIO®-Monotherapie behandelt wurden, sind bei den hämatologischen Laborwerten der Grade 3-4 Anomalien der Lymphopenie zu verzeichnen; bei Patienten, die BAVENCIO® in Kombination mit Axitinib erhalten, sind bei den klinisch-chemischen Anomalien des Grades 3-4 Bluttriglycerid- und Lipasezunahme zu verzeichnen.

Die vollständige US-Verschreibungsinformation und die Anleitung zur Medikation für BAVENCIO® finden Sie unter http://www.BAVENCIO.com.

Zukunftsbezogene Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die Risiken und Unsicherheiten beinhalten und der Einschätzung von 4SC zum Veröffentlichungszeitpunkt entsprechen. Derartige zukunftsbezogene Aussagen stellen weder Versprechen noch Garantien dar, sondern sind abhängig von zahlreichen Risiken und Unsicherheiten, von denen sich viele der Kontrolle von 4SC entziehen, und die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von denen abweichen, die in diesen zukunftsbezogenen Aussagen in Erwägung gezogen werden. 4SC übernimmt ausdrücklich keine Verpflichtung, zukunftsbezogene Aussagen hinsichtlich geänderter Erwartungen oder hinsichtlich neuer Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen diese Aussagen beruhen, zu aktualisieren oder zu revidieren.